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美国食品和药物管理局 (FDA) 周三（北京时间2023年4月13日）针对使用透皮和局部给药系统 (TDS) 的仿制药提交发布了两份修订指南草案。修订后的指南对简化新药申请 (ANDA) 发起人在提交上市前申请时应考虑的多项技术澄清进行了说明。
使用透皮贴剂进行激素替代疗法的女性。（来源：iStock）
修订后的文件更新了 2018 年发布的先前草案版本，并阐明了该机构对如何评估仿制药 TDS 产品的演变思路。（相关：最新一批 FDA 产品特定指南重点关注局部、透皮药物，监管焦点，2018年10月9日）
第一份指南
在第一份指南中，其中涉及评估 TDS 产品的粘附性，FDA 表示正在更新该文件，以阐明申报企业在测量预计粘附在患者皮肤上 TDS 产品的表面积时应考虑的适当方法，以及如何统计分析该数据。
FDA 表示：“TDS 输送到和通过患者皮肤的药物量部分取决于给药的表面积。” “在[参比药物] RLD 标签中包含的使用条件下，TDS 的整个接触表面区域应在整个佩戴期间始终如一地粘附在患者皮肤上。当 TDS 在佩戴过程中失去粘附力时，输送给患者的药物量可能会减少。”
通常，FDA 习惯使用视觉评估和/或点阵模板和五点粘附量表来估计 TDS 对皮肤的粘附性。但在更新后的指南草案中，该机构鼓励申报企业探索替代量表，并在 ANDA 前会议期间与审评人员进行讨论。FDA阐述：“如果申请者使用不同于下面描述的五点附着力等级的等级来记录 TDS 附着力测量值，他们应该报告每个 TDS 附着力测量值作为根据所选等级的分数，以及根据五点的相应分数-点粘附量表。”
该指南还阐明，虽然照片证据目前不用于自动或光度分析，但申报企业可以使用它来支持随着时间的推移对 TDS 粘附能力的目视观察。
第二份指南
第二份指南草案就设计和进行体内评估研究提出了建议TDS 产品的皮肤刺激和致敏 (I/S)。与2018 年指南草案相比，新指南阐明了设计和开展研究的建议，这些研究评估拟议 TDS 产品的体内皮肤 I/S 潜力。
FDA 指出：“TDS 制剂的成分和组成，包括原料药的性质和/或 TDS 材料阻止水蒸气从皮肤传输的程度，以及环境湿度或条件等其他因素皮肤，可能会刺激皮肤或导致过敏反应。”“这种反应可能会让患者感到不愉快，并可能影响患者的依从性、皮肤渗透性和/或 TDS 对皮肤的粘附性。”
附两份修订指南草案封面：
因此，该机构表示申报企业应对 TDS 产品与其参考产品进行比较评估研究。这包括对人类受试者进行的皮肤 I/S 研究，以表明它并不比参考产品差。
“皮肤 I/S 研究旨在比较 [测试] 和 [参考] TDS 产品在引起刺激和/或致敏反应的可能性方面的相似性，”FDA指出：“TDS 可能只会在部分使用该产品的患者中引起这些反应，但即使这种情况发生的频率很低，不良反应也可能影响成千上万的人。”
为了评估 I/S 的潜力，FDA 表示申办者应该在至少200名受试者中比较测试产品和参考产品，并且应该在“刺激条件”下进行，在这种情况下，产品被反复移除并重新应用于皮肤的同一部位，以最大限度地提高I/S 反应的可能性。
该指南还阐明了何时可能不需要评估 TDS 产品致敏潜力的体内研究，并详细说明了申报企业如何使用替代评分量表或替代方法来比较测试和参考 TDS 产品之间的 I/S 。
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参考文献：
https://www.fda.gov/media/167043/download
https://www.fda.gov/media/167073/download
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