乐明研究 | 关节腔内药物递送最新进展
前言：
关节腔内注射是治疗骨关节炎的常用方法，能够直接到达病灶部位，提高局部药物浓度。但是，注射的药物在关节腔驻留周期较短以及软骨组织的渗透性受限，而且，目前用于关节腔内注射的制剂多为溶液剂，注射后注射物迅速渗透进入体循环，导致注射物在关节腔内存留时间短、药效持续时间短，需频繁注射，使得注射局部疼痛、肿胀以及感染的风险增加。所以为了解决以上问题，近年来出现了促进药物在软骨中渗透，增加药物在关节软骨及关节腔驻留周期的药物递送系统，主要包括微米级颗粒、水凝胶、纳米级颗粒、脂质体等类型的载体以及混合型载体。
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关节腔内药物递送：微米级颗粒载体
微米级颗粒载体是一种既不渗透入软骨也不与软骨结合的药物递送系统，其可悬浮于滑膜液中，持续地将药物释放到关节腔内。微米级颗粒具有的合适大小使其可最大程度避免被血管或淋巴管清除，致半衰期较长。目前开发的大部分持续释放药物的载药系统均为利用微米级颗粒的递送载体，如装载依托考昔的聚己内酯［1］、装载塞来昔布的聚酯酰胺［2］、装载大黄酸（抗炎药）的聚乳酸－羟基乙酸共聚物［3］，这些药物在关节内可停留４～１０周。但微米级颗粒载体也有不足。虽然递送载体克服了被血管或淋巴管清除的阻碍，但其释放的大部分药物在到达软骨前被清除，故药物多停留于滑膜液，较少进入软骨。这导致软骨内有效药物浓度低于注射时的药物浓度，在软骨内达到治疗浓度的时间也较长。微米级颗粒药物递送载体具有持续性强、渗透性弱的特点，更适用于抗炎止痛类药物的递送。
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关节腔内药物递送：水凝胶载体
水凝胶是保水性极强的高分子三维网状聚合物，在水中呈胶状，该类载体可与软骨表面结合，起到表面润滑和缓冲作用。这种表面结合性使水凝胶不易被血管或淋巴管清除，同时比微米级颗粒更靠近软骨。因此，使用该类载体时软骨内药物达到治疗浓度的时间小于使用微米级颗粒载体。但由于载体自身易被酶降解，其持续性仅略高于游离药物，只能用于软骨表面润滑。将聚Ｎ－异丙基丙烯酰胺与透明质酸结合，组成一种热敏性水凝胶，在体温下即可形成纳米级凝胶颗粒，而不易被酶降解，从而延长药物作用时间。水凝胶载体具有结合性强、渗透性弱的特点，能够根据环境变化做出反应。
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关节腔内药物递送：纳米级颗粒载体
小粒径的纳米粒通过关节腔注射后也能被关节腔清除，因此近年来纳米粒在关节腔递送治疗骨关节炎的研究主要集中在表面修饰纳米粒、研究纳米粒与关节腔内源性大分子或受体结合以实现提高治疗效果或延长关节内保留时间的目的。
吲哚美辛自组装纳米粒［4］，通过表面修饰蛋白聚糖，协同发挥蛋白聚糖的代偿作用和吲哚美辛的抗炎作用以改善治疗性能; 通过在聚合物纳米粒中加入一定浓度的PLGA，以减少关节腔内药物的清除。
亲和素是典型的纳米级颗粒载体，可用于软骨内给药，与地塞米松结合时，亲和素可快速渗透到软骨全层并在组织内释放药物，与游离药物相比，可显著抑制白细胞介素－１介导的糖胺多糖损失达３周以上。［5］
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关节腔内药物递送：两种载体的联合应用
目前，大部分有关药物递送系统的研究均为使用单一类型载体将多种递送载体组合使用，或对药物进行化学修饰后与载体结合或能更好地适应给药需求。
将一种药物的载体( 脂质体、微球等) 装载于凝胶中，能够进一步延缓药物的释放，对维持治疗效果、减少注射次数具有重要的意义。装载依托考昔的聚己内酯微米颗粒与甲壳胺（热敏性水凝胶）联用，构成微米颗粒－水凝胶结构，可将药物持续时间延长到６周［6］。
05
总结
关节腔注射总结的一个重要的局限是药物能够快速地从关节腔清除。为改善这一局限性，新型给药系统的研究受到了广泛地关注。延长关节腔内的有效治疗时间，具有十分重要的临床价值，在OA具有广阔的前景。
参考文献：
【1】Arunkumar p,Indulekha S,Vijayalakshmi S,et al.Synthesis,characterizations,in vitro and in vivo evaluation ofetoricoxib-loaded poly(caprolactone)microparticles;apotential intra-articular drug delivery system for thetreatment of osteoarthritis[J].J BiomaterSci polym Ed,2016,27(4);303-316.
【2】Janssen M,Timur UT,Woike N,et al.Celecoxib-loadedPEA microspheres as an auto regulatory drug-delivery systemafter intra-articular injection[J].J Control Release,2016,244(Pt A):30-40.
【3】Gómez-Gaete C,Retamal M,Chávez C,et al.Development,chara cterization and in vitro evaluation of biodegradable rhei nloaded microparticles for treatment of osteoarthritis[J].Eur J Pharm Sci,2017,96:390-397.
【4】Kamel R,Salama AH,Mahmoud AA.Development and optimization of self-assembling nanosystem for intra-articular delivery of indomethacin[J].lnt J Pharm,2016,515(1):657-668.
【5】Bajpayee AG,Quadir MA,Hammond PT,et al.Chargebased intra-cartilage delivery of single dose dexamethasoneusing Avidin nano-carriers suppresses cytokine-inducedcatablism long term[J].Osteoarthritis Cartilage,2016,24(1):71-88.
【6】Arunkumar P,lndulekha S,VijayalakshmiS,et al,Poly(caprolactone)microparticles and chitosan thermogels basedinjectable formulation of etoricexib for the potential treatment of osteoarthritis[J].Mater Sci Eng C Mater Biol APPl,2016,61:534-544.
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